Chiara Mastroianni a collaboré plusieurs fois avec le réalisateur Christophe Honoré. La première fois, c'était en 2007 avec Les Chansons d'amour. Puis sont venus La Belle Personne, Non ma fille tu n'iras pas danser, Homme au bain et Les Biens-aimés, dans lequel joue d'ailleurs également sa mère, Catherine Deneuve. En 2019, c'est pour Chambre 212 que le cinéaste et la comédienne se retrouvent, une oeuvre présentée dans la section Un certain regard du Festival de Cannes. Elle était donc sur la Croisette le 19 mai 2019 pour dévoiler ce long métrage en compagnie de ses partenaires, Vincent Lacoste, Camille Cottin et Benjamin Biolay. Le chanteur, compositeur et acteur et la fille du grand Marcello sont apparus très complices : les deux artistes se connaissent bien en effet puisqu'ils ont été en couple et ont eu une fille, Anna (16 ans). L'alchimie entre eux était remarquable sur le tapis rouge de la montée des marches du film Diego Maradona ou lors de l'after-party de Chambre 212 lors de cette 72e édition cannoise.
Malgré leur divorce en 2009 après sept ans de vie commune et un enfant, Benjamin Biolay et Chiara Mastroianni sont restés très proches. Ils ont travaillé ensemble il y a deux ans pour le titre ¡ Encore Encore ! extrait de l'album Volver de l'interprète de La Superbe. Alors qu'ils étaient toujours en couple, ils avaient fondé en 2004 le groupe Home – à qui l'on doit la très belle Ballade du mois de juin –, préférant ne pas associer leurs deux noms : "C'était une question de pudeur car, dans la vie, on était ensemble. C'était compliqué de faire oublier ça", expliquait Chiara Mastroianni dans C à vous en novembre 2017. Dans les pages du magazine Elle cinq mois plus tôt, l'actrice avait évoqué à coeur ouvert leur relation : "Je dis pour blaguer qu'on s'entend mieux maintenant qu'avant ! On a une super relation, c'est vrai. C'est le fruit d'une volonté, parce qu'on a un enfant ensemble. Je n'ai jamais connu mes parents ensemble, mais ils ont toujours fait en sorte de se voir en tant qu'amis pour moi. Le côté famille recomposée, c'est une seconde nature... même si cela demande des efforts, il ne faut pas se mentir."
Cette fois, on retrouve le charmant et talentueux tandem pour le cinéma. Chambre 212 (en salles le 30 octobre 2019) raconte l'histoire de Maria. Après vingt ans de mariage, elle décide de quitter le domicile conjugal. Une nuit, elle part s'installer dans la chambre 212 de l'hôtel d'en face. De là, Maria a une vue plongeante sur son appartement, son mari, son mariage. Elle se demande si elle a pris la bonne décision. Bien des personnages de sa vie ont une idée sur la question, et ils comptent le lui faire savoir.