En couple avec Audrey Crespo-Mara depuis 2009, Thierry Ardisson la considère comme "sa plus grande histoire d'amour". Mariés depuis le 21 juin 2014, le couple avait eu l'honneur de s'unir avec la bénédiction d'Anne Hidalgo comme l'animateur de l'émission Hôtel du Temps l'a révélé sur le plateau d'On est en direct le 30 avril 2022 sur France 2. "Oui elle m'a mariée" admet-il tout en ajoutant que la Maire de Paris a tendance à légèrement l'agacer en ce moment. "Elle a transformé la rue où j'habite, la rue de Rivoli, il y a trois voies pour les trottinettes et une voie pour les voitures donc bon..." explique-t-il tout en admettant avec humour qu'il y a quand même des "des choses qu'elle fait qui fonctionnent" notamment son mariage qui dure depuis près de 12 ans.
Très amoureux de son épouse, Thierry Ardisson a confié plusieurs fois durant l'émission penser à elle. Parfois rêveur,Léa Salamé l'interpelle : "Il n'y a rien à la télévision qui trouve grâce à vos yeux ?", "Si ma femme" répond-il, sûr de lui. "Elle m'accompagne partout, elle s'occupe de moi" ajoute-t-il également avec tendresse.
Pour rappel, Thierry Ardisson forme une grande famille recomposée avec Audrey Crespo-Mara. Papa de trois enfants, deux filles, nées en 1989 et 1991, et un garçon né en 1996, sa femme est maman de deux fils, Sékou (l'aîné qui est footballeur professionnel) et Lamine, nés de son précédent mariage avec l'entrepreneur, Aliou Mara.
N'ayant pas toujours été heureux en amour et bien plus fragile qu'il n'y paraît, Thierry a admis pendant l'émission avoir fait une tentative de suicide lorsqu'il était plus jeune à cause d'un chagrin d'amour. "J'ai voulu me suicider à l'âge de 20 ans. Je me suis ouvert les veines pour une femme et j'en ai réchappé mais c'était juste" a-t-il ainsi évoqué face à Laurent Ruquier et Léa Salamé.
Au cours de l'émission On est en direct, d'autres personnalités étaient présentes commeGilles Bouleau,Jean-Luc Mélenchon, Sabrina Ouazani, Valérie Trierweiler ainsi que le groupe Alvan & Ahez.
Côté audiences, On est en direct a rassemblé près de 997 000 téléspectateurs soit 16.2% du public (une évolution de 4.4 points par rapport à l'émission du 23 avril 2022).