En 1973, Jacques Villeret rencontre la comédienne Irina Tarassov et se marie avec elle le 26 décembre 1979. 20 ans plus tard en 1998, le couple divorce. Interviewée par le magazine Gala, elle racontait avec émotion son quotidien ponctué par l'alcoolisme de son époux qui en était même venu à commettre l'irréparable : vouloir mettre le feu à leur lit conjugal. Alors qu'elle avait jusque-là pardonné plusieurs crises de nerfs de son mari, Irina décidait cette fois de partir et de fuir dans un hôtel. Amoureuse, elle lui posait tout de même un ultimatum : à l'avenir, ce sera l'alcool ou elle. Finalement, Jacques Villeret se laisse emporter par ses démons et décide de divorcer de sa femme.
"L'alcool est un instrument pour lui. Passé un nombre de verres, il retrouve la colère qui l'encombre depuis l'enfance, se prenant pour le maître du monde, menaçant, agressif et parfois dangereux" confiait Irina en 2005 qui ajoutait que la vie avec son mari était devenue un "enfer". Dans son livre Un jour tout ira bien paru en 2006, elle dépeignait également un homme dépressif habitué à faire des chantages aux suicides. "Il n'avait jamais tort, ne s'excusait jamais", confiait Irina.
Selon elle, le mal-être de l'acteur venait de son adolescence où il avait appris violemment par un directeur d'établissement scolaire que son père n'était pas son vrai père. A cette époque, il découvrait qu'il s'appelait en réalité Mohammed Boufroura et qu'il était le fils d'un kabyle. De plus, sa dépression se serait aggravée lorsqu'il a appris qu'il ne pourrait pas devenir père (il a d'ailleurs adopté le fils d'Irina Tarassov, Alexandre).
Enfin, si tout souriait à l'acteur de La soupe au chou, il aurait été extrêmement blessé en apprenant qu'Yves Montand et que Simone Signoret s'étaient opposés à sa présence dans le film Manon des sources alors que le réalisateur Claude Berri comptait le prendre pour le rôle d'Ugolin Soubeyran dit "Galinette". C'est finalement Daniel Auteuil qui avait été choisi.
En 2002, Jacques Villeret rencontrait la dernière compagne de sa vie, Seny une jeune mère de famille d'origine sénégalaise. Ils vivront ensemble jusqu'à la mort du comédien, emporté par la maladie en 2005.