Mathilde Seigner est l'héroïne de la série Sam sur TF1, dans laquelle elle tient le rôle-titre, - on est loin de l'univers des Musclés où elle avait fait ses débuts ! Sam est l'adaptation d'un programme danois baptisé Rita. Il est question d'une prof adorée par ses élèves et un peu moins des parents. Sans parler de sa vie privée qui est assez mouvementée, à l'inverse de celle de l'actrice, en couple avec Mathieu Petit et maman de Louis. Un personnage qu'elle décrit comme "attachiante" sur Allociné.
A l'occasion de la diffusion des nouveaux épisodes, Mathilde Seigner est revenue sur sa collaboration avec la réalisatrice de la série, Valérie Guignabodet, décédée au mois de février et qui était son amie : "C'est très difficile de faire la promo sans mon amie, la réalisatrice Valérie Guignabodet que je connaissais depuis dix-sept ans. Surtout lorsque que je me déplacce pour les projections et qu'elle n'est pas à mes côtés. La mort nous est tombée dessus, il y a à peine deux mois. Parfois, j'ai encore du mal à réaliser. Mais j'accompagne son travail, je me dis qu'elle serait fière de cette série dans laquelle elle s'est beaucoup impliquée." (Paris Match)
Interrogée par Le Parisien, Mathilde Seigner a précisé qu'elle ne tournerait pas de deuxième saison, quoiqu'il arrive : "Ce n'est même pas discutable. De toute façon, avant même le décès de Valérie, j'avais décidé de ne pas tourner de suite. Ça m'avait beaucoup trop fatiguée", indique la comédienne de 48 ans. Elle a fait en tout cas de beaux scores d'audiences pour le premier opus. La chaîne s'est hissée le 2 mai en tête des audiences avec les deux premiers épisodes captivant près de 7 millions de téléspectateurs en moyenne jusqu'à 22h55, selon Médiamétrie, soit le meilleur lancement d'une série française dans la case du lundi depuis 2011 ! A noter, dans Sam, la soeur d'Emmanuelle Seigner donne la réplique à Kevin Dias, qui incarne son fils aîné, et qui n'est autre qu'un ancien candidat de... Carré Viiip !