Dans une interview au New York Times, le réalisateur d'Avatar, James Cameron, a confié qu'il était en sérieux pourparlers pour assurer la réalisation du film en 3D Cléopâtre avec Angelina Jolie. Le cinéaste a déclaré : "Il y a ce projet de Cléopâtre en développement chez Sony et c'est un sujet qui m'a toujours passionné." Il détaille les raisons de son enthousiasme : "Ça a l'air canon non ? Je veux dire, Angelina Jolie et Cléopâtre ! C'est comme un slam dunk [l'une des manières les plus spectaculaires de marquer un panier au basket]. Que je finisse par le réaliser ou pas, ça va être un projet génial !" S'il devient le metteur en scène de ce biopic épique, il est certain que la production d'Avatar 2 va être repoussée.
Angelina Jolie avait dit être honorée qu'on puisse lui proposer un tel rôle mais elle n'a pas encore lu le scénario pour pouvoir donner son avis final. Néanmoins, tous ne sautent pas de joie. Un journaliste d'Essence Magazine s'est insurgé contre le choix d'une actrice blanche pour incarner ce personnage légendaire : "Franchement, je me fiche des lèvres pulpeuses d'Angelina Jolie, du nombre d'enfants africains qu'elle adopte ou de la couleur de sa peau quand elle aura bronzé, je crois fermement que ce rôle devrait revenir à une femme noire."
Notons que la reine d'Egypte est fille illégitime de Ptolémée aux origines grecques. Lorsqu'elle avait été choisie pour incarner Marianne Pearl dans Un coeur invaincu, Angelina avait fait face à des critiques également sur le choix d'une actrice blanche pour jouer une femme d'origine juive néerlandaise, afro-latino-cubaine et d'ancêtres cubain-chinois.
Soutenue dans ce défi par son compagnon Brad Pitt et leurs six enfants, l'actrice-réalisatrice a fait face à une arnaque. Un gardien d'immeuble hongrois a empoché environs 2 000 euros pour la location d'un batiment à l'équipe de tournage d'Angie, sans en informer les propriétaires des lieux. Une escroquerie qui, toutefois, n'a pas dû traumatiser le compte en banque de la star.