Nymphomaniac de Lars von Trier face à Stellan Skarsgard, lesbienne avec Asia Argento dans Do Not Disturb réalisé par Yvan Attal, Charlotte Gainsbourg porte un costume de chaste femme dans Confession d'un enfant du siècle, adaptation du classique de Musset avec le rocker Peter Doherty. La sortie du film n'étant qu'un prétexte, et une occasion de (re)découvrir quelques anecdotes sur cette artiste aux multiples facettes et à l'aura internationale.
À 13 ans, Charlotte Gainsbourg explose brutalement. Elle provoque un scandale dans le clip Lemon Incest où son père l'observe en petite culotte sur un lit, tandis que sa mère Jane Birkin l'incite à passer le casting du film Paroles et musique d'Eli Chouraqui. Elle décroche son premier rôle.
L'année suivante, elle est choisie par Claude Miller pour le rôle principal de L'Effrontée (1984). Lorsqu'elle est appelée sur la scène des César pour recevoir le trophée du meilleur espoir, elle est embrassée avec passion par son père et sa mère avant d'être applaudie par la salle. Charlotte Gainsbourg a été adoptée par le cinéma français.
Madonna ouvre sa chanson What It Feels Like For a Girl de l'album Music avec la voix de Charlotte Gainsbourg. Ses paroles sont extraits du film Cement Garden (1992).
Elle a interprété son propre rôle dans le court-métrage Une star internationale (2004) réalisé par l'actrice Laure Marsac. Elle y donnait la réplique à Julie Leibowitch, qui tenait un minuscule rôle dans La Bûche (1999) pour lequel Charlotte Gainsbourg a remporté son deuxième César.
Elle s'est battue pour décrocher le rôle de la femme de Sean Penn dans 21 grammes (2003) d'Alejandro González Inárritu, alors qu'elle était enceinte de sa fille Alice Jane. Le cinéaste mexicain avouera l'avoie castée car il était fan de son père, avant de finalement admettre qu'il était tombé sous son charme.
Pendant l'été 2007, elle est victime d'un accident de jet-ski. Six mois plus tard, après une semaine de mal de tête insupportable, elle rend visite à un médecin qui lui apprend qu'elle était au bord de la mort : "Ils ont fait un IRM et vu que mon cerveau avait été poussé sur le côté et que mon crâne était rempli de sang. Le docteur était complètement sous le choc. Il m'a dit que je devrais être morte ou paralysée." Après une série d'opérations qui "consistaient à peu près à faire des trous dans [sa tête]", elle est saine et sauve.
Elle devait incarner Kate Connor dans le blockbuster Terminator : Renaissance (2009) avant de finalement être remplacée par Bryce Dallas Howard. La Française a invoqué un conflit d'emploi du temps, raison couramment citée dans l'industrie hollywoodienne.
Elle a explosé sur la scène internationale avec le film-choc Antichrist (2009) pour lequel elle a décroché le Prix d'interprétation du Festival de Cannes. Lars von Trier avait envoyé le scénario à de nombreuses actrices françaises, parmi lesquelles Marina Hands. Eva Green était en pôle position, mais les négociations sur la nudité ont tourné court. Gainsbourg a ainsi entamé sa plus belle collaboration avec un cinéaste peu ordinaire, qu'elle retrouvera pour The Nymphomaniac avec notamment Nicole Kidman, Willem Dafoe et Shia LaBeouf, après le choc Melancholia (2011) avec Kirsten Dunst.
Lorsque le biopic sur Serge Gainsbourg a été lancé, elle devait incarner son père pour le cinéaste Joann Sfar : "Quand il m'a parlé du projet au départ, il me l'a présenté en disant qu'il souhaitait que je sois dans le film. (...) Moi qui est toujours tellement de mal à me plonger dans les images filmées de mon père, même avec vingt ans de recul, j'ai pensé d'abord : 'Si ça se trouve, ça va me servir de thérapie, je vais faire d'une pierre deux coups et je vais pouvoir me plonger dedans, y allait à fond...' Et puis l'accident [elle a été opérée du cerveau suite à une commotion cérébrale] est arrivé, et j'ai tout laissé tomber."
Elle n'était pas présente lors de la présentation de Confession d'un enfant du siècle de Sylvie Verheyde au Festival de Cannes 2012, Pete Doherty ayant auparavant provoqué un tollé en révélant qu'il avait eu une aventure avec elle sur le tournage. Il a ensuite démenti la chose.
Confession d'un enfant du siècle, en salles le 29 août.